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  • Farmaci innovativi per il trattamento delle infezioni virali causate da HIV ed HCV.

    L'AIDS e' una malattia infettiva pandemica che ha causato nell'anno 2003 più di 3 milioni di morti, principalmente concentrati nella regione dell'Africa sub-saharaiana, mentre più di 5 milioni di persone hanno contratto l'infezione (dati WHO). Sebbene questa malattia resta, per molti paesi, uno dei principali problemi socio-sanitari, negli ultimi anni sono stati compiuti significativi progressi nel trattamento farmacologico di pazienti affetti da AIDS. Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) induce nel paziente una progressiva immunosoppressione, determinata dalla distruzione dei linfociti T CD4+ e dei macrofagi. L’indebolimento del sistema immunitario causa l’instaurarsi di infezioni opportunistiche, malattie neurologiche e neoplastiche e può condurre alla morte del paziente. Fra i possibili approcci terapeutici che hanno come bersaglio processi metabolici specifici del virus HIV-1, quello che ha catalizzato le maggiori attenzioni è l’inibizione della trascrittasi inversa. La trascrittasi inversa (RT) è un enzima multifunzionale eterodimerico, costituito dalle subunità p51 e p66. Lo storico approccio all’inibizione della RT, costituito dall’uso di inibitori che legano il sito nucleosidico dell’enzima (NRTI) è stato affiancato negli ultimi anni dall’inibizione di un sito allosterico sull’enzima. La prima generazione di questa classe di inibitori della RT, definiti non-nucleosidici (NNRTI), sono stati identificati grazie a screening casuali di librerie di molecole, ed hanno consentito lo sviluppo di una strategia terapeutica anti-retrovirale efficace e duratura (HAART), basata sull’assunzione combinata di un cocktail di farmaci (NRTI, NNRTI e gli inibitori della proteasi, PI). I NNRTI sono caratterizzati da un comune meccanismo d’azione, che prevede l’inibizione dell’attività polimerasica dell’enzima, attraverso il legame con uno specifico sito di legame e da una minore incidenza di effetti collaterali rispetto ai NRTI e ai PI. La prima generazione di NNRTI, rappresentata dalla nevirapina, è risultata essere molto sensibile alle mutazioni di amminoacidi nel sito di legame, essendo una singola mutazione in grado di conferire al ceppo virale resistenza. La progettazione razionale di nuovi inibitori ha permesso di sviluppare una seconda generazione di inibitori, il cui prototipo è l’efavirenz, efficace anche verso un gran numero di mutanti resistenti alla prima generazione. Malgrado i progressi effettuati, esistono ancora alcune mutazioni che sono in grado di conferire resistenza crociata verso la maggior parte dei NNRTI. Di conseguenza, ai fini di una terapia anti-retrovirale efficace e duratura (HAART), acquista sempre più importanza l'identificazione di nuovi e potenti inibitori attivi anche contro i ceppi mutati, l'ottimizzazione delle proprietà farmacocinetiche e la distribuzione più ampia possibile del farmaco in quei distretti corporei (incluso il sistema nervoso centrale) che possono essere infettati dal virus HIV. L'infezione da HCV Sebbene i processi di replicazione dell'HCV siano conosciuti, la terapia attuale basata sull' associazione interferone-alfa/ribavirina garantisce un successo terapeutico solo del 40%. Pertanto si rende estremamente necessario lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative ed efficaci. L'obiettivo del Centro è quello di sviluppare nuovi agenti anti-HCV, attraverso l’identificazione e lo studio di nuovi potenziali target enzimatici virali. L’infezione da virus dell’epatite C (HCV), che coinvolge complessivamente 170 milioni di pazienti nel mondo, rappresenta un serio problema socio-sanitario su scala mondiale, ed è causa di epatiti croniche e cirrosi epatica che possono evolvere in epatocarcinomi letali. Attualmente non esiste alcun approccio terapeutico specifico efficace per il trattamento di infezioni da HCV. L’agente patogeno dell’epatite C, l’HCV, è un virus ad RNA membro della famiglia delle Flaviviridae, con un genoma lineare di approssimativamente 10.000 nucleotidi che codificano per proteine strutturali e non strutturali (NS) in un’unica ORF; la poliproteina viene clivata da meccanismi post-trascrizionali in proteine funzionali. Alcune proteine non strutturali, come la NS3 elicasi/proteasi e la RNA polimerasi RNA-dipendente NS5B, assolvono funzioni essenziali nel processo di replicazione del virus. Pertanto questi enzimi possono essere considerati promettenti bersagli per lo sviluppo di agenti chemoterapici antivirali. La proteina NS3 è un enzima multifunzionale con attività serino-proteasica ed è implicata sia nei processi di splicing della poliproteina che nella duplicazione del genoma di HCV. L’attività elicasica di NS3 mostra un’ampia specificità di substrato, essendo in grado di svolgere omoduplex DNA/DNA e RNA/RNA che doppie eliche ibride RNA/DNA. Questa caratteristica assenza di specificità di NS3 sia in riferimento all’attività elicasica che a quella NTPasica, rende particolarmente difficile lo sviluppo di inibitori selettivi di questo enzima. Recentemente, nell’ambito dei gruppi che costituiscono il Centro, è stato individuata una classe di molecole che, a seconda dei sostituenti, è in grado di inibire selettivamente la RT-HIV1 e la NS3-HCV. La definizione delle caratteristiche chimico-fisiche alla base del riconoscimento selettivo potrà permettere la progettazione razionale di farmaci antivirali bi-funzionali, in grado cioè di agire simultaneamente sui due virus. La possibilità di avere un unico farmaco per il trattamente delle due infezioni, rappresenterebbe un enorme vantaggio, vista l’enorme diffusione di confezioni HCV/HIV. Infatti un farmaco unico potrebbe essere inserito più facilmente nella terapia cocktail HAART, permettendo il trattamento contemporaneo anche dell’infezione da HCV oltre che quella da HIV, evitando di complicare lo schema terapeutico e riducendo i rischi di aumento di tossicità della terapia. I risultati preliminari ottenuti dal Centro NatSynDrugs dimostrano che un simile approccio e’ possibile.

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