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  • Identificazione di farmaci innovativi e strumenti diagnostici per le patologie neurodegenerative e per disturbi degenerativi caratterizzati da un alterato folding di proteine.

    Le malattie neurodegenerative sono associate ad una elevata morbilità e mortalità, e per il loro trattamento sono disponibili strategie terapeutiche scarsamente efficaci. Il morbo di Alzheimer è la principale causa di demenza senile nelle persone anziane. Malgrado siano oggi disponibili alcuni farmaci sintomatici, tutti appartenenti alla classe degli inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi, la mancanza di efficaci strumenti diagnostici rende difficile la diagnosi precoce di questa malattia neurodegenerativa. Al contrario, per la malattia di Creutzfeldt-Jakob, una sindrome che coinvolge un ristretto numero di pazienti nel mondo, non esistono ne’ strumenti diagnostici ne’ terapeutici efficaci. Queste ed altre malattie malattie appartengono alla classe di disturbi degenerativi caratterizzati da un alterato folding di proteine e quindi sono detti disordini conformazionali proteici (PCD). Disordini neurodegenerativi quali il morbo di Parkinson e quello di Alzheimer sono associati, rispettivamente, all’alfa-sinucleina ed all’amiloide-beta, al diabete di tipo II è associata l’amilina, alla sclerosi amiotrofica laterale la superossidodismutasi ed infine, al morbo di Creutzfeldt-Jakob è associato il prione (PrP). L’evento critico nelle PCD consiste nel cambiamento della struttura secondaria e/o terziaria di una normale proteina senza che vi sia stata una alterazione della struttura primaria. Questa modifica conformazionale può promuovere la malattia sia per l’aumento dell’attività tossica che per la perdita della funzione biologica della proteina nativa. Infatti, è noto che proteine che contengono sequenze amminoacidiche irregolari o una anomala struttura secondaria o terziaria possono causare la formazione di aggregati insolubili in certi tessuti sia centrali che periferici (prione, beta-amiloide, hungtintin, sinucleina etc.). In alcuni casi tali processi di aggregazione richiedono la chelazione di uno ione metallico. Un esempio di tali aggregati sono le fibrille di beta-amiloide. I peptidi di tipo beta amiloide (b-A 40-42) che derivano dall’azione proteolitica di gamma- e beta-secretasi sul precursore proteico dell’amiloide (APP), si aggregano assumendo la tipica struttura secondaria beta-sheet antiparallelo, organizzandosi poi in fibrille. Questi depositi, denominati placche amiloidee sono responsabili di varie patologie di tipo neurodegenerativo e ne costituiscono i marker. Nel sistema nervoso centrale le fibrille accumulate nello spazio extracellulare causano un danno strutturale e funzionale di uno specifico sistema neuronale, determinando degenerazione cellulare. Il decorso clinico di una amiloidosi come il morbo di Alzheimer è infatti la neurodegenerazione aspecifica di popolazioni cellulari. Una proteina di membrana che negli ultimi anni ha destato un notevole interesse è il prione: la presenza di una sequenza amminoacidica irregolare favorisce specifiche conformazioni per cui il peptide risulta stabile alla proteolisi e tende ad aggregare. Infatti, depositi proteinacei di questo tipo sono stati messi in evidenza nella malattia di Creutzfeldt-Jakob, la sindrome di Alper, l’encefalopatia bovina spongiforme (BSE) ed altre patologie. In alcuni casi i pazienti affetti dalla sindrome di Creutzfeldt-Jakob mostrano a livello cerebrale le placche amiloidee e di altro materiale proteinaceo. Attualmente sono disponibili pochi metodi per identificare, trattare o inibire l’aggregazione di beta-amiloide o prioni, ed è difficile sviluppare un agente selettivo per aggregati di beta-amiloide e prioni da usare in tecniche di imaging. Inoltre, queste placche amiloidee sono localizzate nel cervello, come nel caso del morbo di Alzheimer pertanto un efficace strumento diagnostico che metta in evidenza tali formazioni, o un efficace strumento terapeutico che possa interferire con l’aggregazione del beta-amiloide e formazione delle fibrille, deve oltrepassare la barriera ematoencefalica. La gran parte delle molecole oggi conosciute utili per l’imaging delle placche in vitro ha caratteristiche chimico-fisiche tali da non attraversare la barriera ematoencefalica essendo cosi’ inutili come strumenti diagnostici o terapeutici in vivo. Un esempio di tali molecole è il Congo Red, un noto colorante capace di legare proteine di tipo amiloideo con una conformazione beta-sheet. Tale molecola è quindi utile per indagini post-mortem, ma non per studi in vivo. è necessario quindi sviluppare nuovi composti specifici per il beta-amiloide, per le placche amiloidee, per gli aggregati prionici o i prioni conformazionalmente modificati per poter applicare tecniche di imaging in vitro ed in vivo per diagnosticare eventuali depositi proteinacei cerebrali, predittivi di una malattia neurodegenerativa.

    Attività di Ricerca entro NatSynDrugs:

    • • progettazione e sintesi di piccole molecole eterocicliche e/o peptidomimetiche quali nuovi inibitori dell’enzima beta-secretasi;
    • • sviluppo di anticolinesterasici di terza generazione;
    • • analisi dei possibili siti di interazione molecolare nei diversi stadi conformazionali del prione e del beta-amiloide, attraverso l’integrazione dei dati sperimentali, ottenuti dalle altre Unità, in modelli molecolari e l’utilizzo di tecniche di meccanica molecolare (MM) e dinamica molecolare (MD).

    Progettazione e sintesi di specifici ligandi da utilizzare quali agenti diagnostici in tecniche di imaging in vivo per la identificazione precoce di aggregati amiloidei. Tale aspetto di ricerca si baserà sui recenti risultati ottenuti nell’ambito di NatSynDrugs (Compounds and Methods for Diagnosing and Treating Amyloid-related Conditions, PCT WO02/24652 A1);

    • • progettazione e sintesi di nuove molecole in grado di interferire con i processi di aggregazione proteica, quali potenziali agenti terapeutici anti-Alzheimer e per la sindrome di Creutzfeldt-Jakob;
    • • progettazione e sintesi di modulatori del glutamate reversed uptake quali nuovi agenti neuroprotettivi;
    • • sviluppo di nuovi agonisti parziali ed antagonisti del recettore ionotropico AMPA per il trattamento dell’ALS.

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